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論文発表:大脳皮質実質内毛細血管内赤血球速度の測定

2019.12.24

Neurovascular Unit研究グループから、英文原著論文“Spatiotemporal dynamics of red blood cells in capillaries in layer I of the cerebral cortex and changes in arterial diameter during cortical spreading depression and response to hypercapnia in anesthetized mice”がMicrocirculationに掲載されました。

論文タイトル:Spatiotemporal dynamics of red blood cells in capillaries in layer I of the cerebral cortex and changes in arterial diameter during cortical spreading depression and response to hypercapnia in anesthetized mice. Microcirculation. 2019:26:e12552
大脳皮質拡延性抑制発生時の実質内毛細血管内赤血球速度と動脈口径の変化および二酸化炭素負荷時の反応性

【背景】当研究グループでは、大脳皮質性拡延性抑制(cortical spreading depression; CSD)誘発下での局所脳血流(rCBF)の一過性低下/増大、持続的脳血流低下時の微小循環研究として軟膜動脈(1)や実質内穿通動脈(2)の挙動について報告してきた。一方、脳は常に大量の酸素を消費することが知られており、酸素を組織まで運搬する赤血球の毛細血管における流速は神経細胞の正常な活動に影響を及ぼす。

【目的】CSD誘発時の大脳皮質(レイヤーI)毛細血管内の赤血球速度を経時的に計測し、CSDに伴う脳血流調節機序について考察した。

【方法】血管内皮細胞特異的に蛍光蛋白を有するTie2-GFP発現マウス(n=21)をウレタンで麻酔し、人工呼吸下で側頭頭頂部に頭窓を作成した。レーザードップラー血流計によるrCBF、DC電位を測定しながら高速度カメラ(125fps)共焦点レーザー顕微鏡を用いて60秒間の連続画像を取得し、Matlabを使用したオリジナルソフトウエアKEIO-IS2 (3)を用いて赤血球速度を空間・経時的に自動解析した。更に、ImagePro®を用いて同一画像における動脈口径を計測した。頭窓後方の脳表にKClを滴下することによってCSDを誘発した。5%CO2吸入負荷時の赤血球速度を解析し、CSD誘発後の変化を計測した。

【結果】計265本の毛細血管において赤血球速度を解析した。初回CSD通過時、動脈の収縮(-30±22%)と同期して毛細血管内赤血球速度(V-RBC)は一様に低下し(-26±39%)、一部停留、逆流が観察された。一方、CSD通過時には動脈が収縮/拡張する前からV-RBCは有意に増加した(P<0.01)。CSD通過後、軽度のrCBF低下(-15±6%)および動脈収縮(-7±9%)が見られたが、V-RBCは基礎レベルに回復した(-2±45%)。2回目以降のCSD通過時にはV-RBC およびrCBF増加、動脈拡張のみが見られ、初回と同様に動脈拡張に先んじたV-RBC 増加が認められた。CSD誘発前、CO2吸入負荷によりV-RBC(+27±33%)、rCBF(+26±14%)および動脈口径(+13±14%)はともに増大したが、CSD通過後はいずれの反応性も有意に減弱した(P<0.01)。

【結論】CSDに伴うV-RBCは、少なくとも一部は動脈の口径変化に依存しない局所的機序(neuro-capillary coupling)によって増大すると考えられ、CO2によるV-RBC調節機序とは異なる可能性が示唆された。

今後の展望:
CSDは片頭痛の前兆と関連が深いといわれているが、脳卒中などの脳障害時に発生することが知られている。脳血管障害時の微小循環、神経細胞を取り巻くグリア細胞との相互作用を通じてNeurovascular Unitの機能解明につなげていきたい。

著者
畝川美悠紀 研究員
冨田裕 非常勤講師 (冨田病院 院長)
鳥海春樹 非常勤講師 (現在 慶應義塾大学 医学部 漢方医学センター)
長田高志 講師 (現在 埼玉医科大学国際医療センター)
正本和人 訪問教授 (電気通信大学大学院 情報理工学研究科/脳科学ライフサポート研究センター)
川口拓之 産業技術総合研究所 主任研究員
伊澤良兼 講師
伊藤義彰 大阪市立大学大学院医学研究科 教授
菅野巖 訪問教授 (放射線医学総合研究所 分子イメージング研究部)
鈴木則宏 名誉教授 (現在 湘南慶育病院 院長)
中原仁 教授

参考文献:
Unekawa M., Tomita Y., Toriumi H., Osada T., Masamoto K., Kawaguchi H., Izawa Y., Itoh Y., Kanno I., Suzuki N., Nakahara J. Spatiotemporal dynamics of red blood cells in capillaries in layer I of the cerebral cortex and changes in arterial diameter during cortical spreading depression and response to hypercapnia in anesthetized mice. Microcirculation. 2019:26:e12552.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31050358
DOI: 10.1111/micc.12552

(1) Unekawa M, Tomita Y, Toriumi H, Osada T, Masamoto K, Kawaguchi H, Itoh Y, Kanno I, Suzuki N. Hyperperfusion counteracted by transient rapid vasoconstriction followed by long-lasting oligemia induced by cortical spreading depression in anesthetized mice. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2015;35:689-698

(2) Unekawa M, Tomita Y, Masamoto K, Toriumi H, Osada T, Kanno I, Suzuki N. Dynamic diameter response of intraparenchymal penetrating arteries during cortical spreading depression and elimination of vasoreactivity to hypercapnia in anesthetized mice. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2017;37:657-670

(3) Tomita M, Osada T, Schiszler I, Tomita Y, Unekawa M, Toriumi H, Tanahashi N, Suzuki N. Automated method for tracking vast numbers of FITC-labeled RBCs in microvessels of rat brain in vivo using a high-speed confocal microscope system. Microcirculation. 2008;15:163-174

図:(A) 実験の模式図、(B) 高速度カメラ共焦点レーザー蛍光顕微鏡で撮像した動画からKEIO-IS2で再構成された赤血球速度分布と軌跡マップ、(C) 同一画像における動脈口径の変化 (1例)

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